Regulación insuficiente en ensayos clínicos: La tragedia de TGN1412

La experimentación en seres humanos sanos, es una parte fundamental para el establecimiento de la seguridad de un nuevo medicamento. Desde tiempos antiguos, se han buscado nuevos tratamientos para los diversos padecimientos que han aquejado a la humanidad; por fortuna o desgracia, la mayor parte de los descubrimientos de la ciencia médica se han dado por ensayo y error. Diferentes metodologías, tales como la medicina hipocrática o galénica, medicina browniana fueron en su momento las teorías principales que gobernaron la práctica médica. Acompañadas por la regulación y vigilancia de los organismos gubernamentales de la época (1).

En nuestro país, durante la época colonial se realizaron diversos avances en materia de farmacia, es de notar la labor del Departamento de Observación en el Hospital General de San Andrés en la ciudad de México a finales del siglo XVIII, donde se experimentó con nuevas técnicas médicas así como la aplicación de nuevos remedios herbolarios, surgidos de las diversas expediciones realizadas por el gobierno español en los territorios de la Nueva España.

Aún en esos días, se llegó a considerar poco ético la experimentación de las nuevas técnicas en los pacientes, e incluso se atribuyeron los decesos de muchos de ellos a los tratamientos experimentales, en contraposición a las enfermedades que poseían. Durante estas épocas, la ley no era muy clara con respecto a la experimentación ni en cuanto al consentimiento de los pacientes al respecto (2).

Con el paso del tiempo, la ley, siendo el principal medio regular el comportamiento y acciones de los miembros de la sociedad, ha evolucionado de manera significativa, procurando lograr el bienestar general de la población. Por consiguiente, las diferentes normas que rigen la experimentación en seres humanos, se ha vuelto mas estricta en una búsqueda por proteger al paciente de los diversos riesgos a los que se ve expuesto durante la prueba de un tratamiento experimental.

La regulación sanitaria actual, establece cuatro fases de pruebas clínicas para un nuevo principio activo como una forma de “garantizar” la eficacia y seguridad del mismo. Sin embargo, las nuevas moléculas, principalmente las obtenidas por medios biotecnológicos, presentan nuevos y atípicos mecanismos de acción por lo que es difícil determinar si los datos obtenidos en la experimentación animal garantizan suficiente seguridad como para iniciar las fases clínicas en seres humanos.

Es notable la tragedia ocurrida durante la primera prueba clínica del anticuerpo monoclonal TGN1412, ocurrida el día 13 del mes de Marzo de 2006. TGN1412, también conocido como CD28-SuperMAB, es un anticuerpo monoclonal humanizado experimental para el tratamiento de “Leucemia Linfocítica Crónica de Células B” y “Artritis Reumatoide”. Su mecanismo propuesto de acción era el de ser un agonista muy fuerte para el receptor CD28 de las células T del sistema inmune (3, 4).

El trabajo experimental realizado en animales parecía proveer de suficiente información como para justificar el inicio de experimentación en seres humanos, y el medicamento parecía prometedor para la industria farmacéutica, por lo que Boehringer Ingelheim, tras una inversión generosa, obtuvo los derechos por parte del desarrollador del anticuerpo, TeGenero; para la producción del prototipo que sería utilizado en las pruebas clínicas. Para la prueba clínica, se contrató a la empresa PAREXEL, para el desarrollo, aplicación, y evaluación del protocolo clínico para las pruebas de Fase I, de TGN1412 (5).

Se reclutaron voluntarios sanos para efectuar el estudio pagándoseles la cantidad de 2000 libras esterlinas, lo cual cabe mencionar que es una cantidad mucho mas alta que los usuales 200-300 que se ofrecían para otras pruebas clínicas al tiempo del estudio. El estudio fue un estudio doble-ciego aleatorizado controlado con placebo. A dos de los sujetos de estudio se les administró un placebo y seis recibieron 1/500 de la dosis máxima probada en monos. Seis de los sujetos que recibieron el medicamento, eran varones, edades entre 19 a 34 años (mediana=29.5); ninguno presentó hechos notables en su historial médico, y gozaban de buena salud en las dos semanas previas al ensayo. El fármaco se administró mediante infusión intravenosa, con un intervalo de alrededor de diez minutos entre pacientes y cada infusión duró entre 3 a 6 minutos. Aproximadamente cinco minutos después que el último participante recibiera su dosis, el voluntario que recibió la primera se quejó de un dolor de cabeza e inmediatamente se quejó de fiebre y dolor, retirando su camiseta expresando sentir ‘estarse quemando’. Justo después de esto, los demás participantes que recibieron el fármaco mostraron síntomas severos, vómitos y dolor severo. El primer paciente fue transferido a la unidad de cuidado intensivo del hospital Northwick Park 12 horas después de la infusión, con los otros siguiéndole en las siguientes cuatro horas. Uno de los voluntarios más severamente afectados, se le describió como estar sufriendo de severa inflamación en la cabeza. Lo que se describió como parecerse al “Hombre elefante” (3,4).

Se reportó que los voluntarios experimentaron un síndrome de liberación de citocinas, resultando en angioedema, inflamación de la piel y membranas mucosas, similares al efecto de cascada del complemento en una reacción alérgica severa. Se trató con corticoesteroides a los pacientes para reducir inflamación, y se realizó un intercambio de plasma para intentar remover el fármaco de su circulación. Posteriormente, en 2006 se confirmó que los hombres sufrieron de una ‘tormenta de citocinas’ y que como resultado paradójico, la cuenta leucocitaria de los voluntarios había disminuido a casi cero, varias horas después de la administración del fármaco (6).

Se reportó posteriormente que los pacientes respondieron al tratamiento de corticoesteroides y que cinco de ellos fueron dados de alta un mes después del incidente, mientras que el paciente mayormente afectado permaneció en el hospital hasta el día 26 de Junio. Sin embargo, dada la magnitud de la afectación del sistema inmune de los voluntarios, se sugirió que los hombres nunca se recuperarían completamente, presentando secuelas a largo plazo en la función de sus sistemas inmunes (6,7).
Evaluaciones médicas posteriores, revelaron que la sangre de los pacientes contenían un número bajo de células T reguladoras, y signos tempranos de desarrollo de una neoplasia linfoide en uno de los afectados. Uno de los voluntarios expresó que se le advirtió que enfrentará una vida de riesgo a contraer cáncer y varios padecimientos autoinmunes como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y síndrome de fatiga crónica.

Teniendo en cuenta estos lamentables eventos, surgen las preguntas: ¿Quién es el responsable? ¿Pudo haberse evitado esta tragedia? ¿Hubo falta de ética en la ejecución del protocolo de investigación clínica?

Para responder estas preguntas, se realizaron dos investigaciones independientes y la evaluación de muchos expertos con experiencia en anticuerpos monoclonales, expresaron que la ‘tormenta de citocinas’ que causó la tragedia, no era totalmente inesperada como lo expresaron las declaraciones oficiales de PAREXEL y TeGenero. Era un riesgo que debió ser anticipado y el cuerpo responsable de la regulación de ensayos clínicos en Gran Bretaña, la Agencia Reguladora de Medicinas y Productos para la Salud (MHRA) demostró tener una visión peligrosamente limitada de sus responsabilidades.

¿Por qué TeGenero, la compañía que desarrolló el anticuerpo, no se dio cuenta que este era un ensayo potencialmente peligroso y aseguró que las condiciones redujeran el riesgo a un nivel aceptable? ¿Por qué no se expuso dicho riesgo en el protocolo para el ensayo o en la información dada a los voluntarios?

No es que TeGenero desconociera lo que era una tormenta de citocinas, ya que en su sitio web explican que “una activación pronunciada de Células T mediada por CD28-SuperMAB en modelos animales está acompañada por la expresión de citocinas antiinflamatorias como IL-10, en lugar que la tormenta tóxica de citocinas de mediadores pro-inflamatorios inducidos por otros agentes que tienen que ver con el complejo TCR”.

En otras palabras, no era tan inesperado que un medicamento de este tipo causara una tormenta de citocinas. Sino que al menos, en los modelos animales en los que se había probado no se había presentado. Como todo anticuerpo monoclonal, no puede usarse en humanos en su forma original. Tiene que modificarse para hacerse inmunológicamente aceptable a los humanos, lo que significa que el anticuerpo usado en el ensayo clínico es inevitablemente diferente del que fue probado en animales.

Por tal motivo, cuando inició el ensayo, TGN1412 era un fármaco del tipo que podría causar una tormenta de citocinas. Sin embargo, el anticuerpo original, no lo había hecho en las pruebas en animales, y TGN1412 no lo hizo en pruebas hechas en monos. Si lo hubiera hecho, no habría duda en evitar probarlo en humanos. Sin embargo cabe mencionar que es notable que TeGenero no haya tomado en cuenta la diferencia en la naturaleza del anticuerpo así como las diferencias inter-especies entre los monos y humanos.

Otro problema fue que Parexel, no siguió la práctica simple y relativamente común de dar el fármaco a solamente un voluntario primero y esperar un tiempo suficiente para observar si no había reacciones inmediatas antes de proceder a administrar al resto de los voluntarios. Asimismo, los médicos de la unidad de cuidado intensivo, reportaron que pasaron varias horas después que los voluntarios llegaron a su cuidado para que Parexel les informara de la posibilidad de una tormenta de citocinas. Debido a esto se dejó pasar demasiado tiempo antes de iniciar la terapia con corticosteroides que podía haber minimizado los daños causados a los voluntarios.

Por su parte, la MHRA en su investigación no encontró errores de manufactura o en la manera en la que fue administrada a los participantes del ensayo. Concluyó finalmente que “una acción biológica no predecible del fármaco en humanos es la causa mas probable de las reacciones adversas observadas. Determinó que el protocolo había sido seguido dentro de los lineamientos establecidos pero no hizo comentarios acerca de si el protocolo había sido el adecuado para un ensayo de este tipo de fármaco. La MHRA solo hizo críticas poco relevantes a los trágicos eventos, encontró que Parexel, no revisó si el seguro de TeGenero cubría a los voluntarios. No explicó por qué no verificó esto como parte del proceso de aprobación del protocolo como uno pudiera esperar. El seguro solo cubrió 2 millones de libras esterlinas, que puede ser considerablemente menor que la compensación que se les otorgará a los afectados. Alguien debió haber revisado esto antes del ensayo, pero nadie lo hizo.

Por su parte grupos de expertos han dado sus opiniones y críticas, que contrastan mucho con el producido por la MHRA. Uno de ellos es el Grupo de Expertos Científicos (ESG) del departamento de salud de Gran Bretaña, y el otro es un grupo especial de la Asociación de BioIndustrias (BIA) de la Gran Bretaña, y la Asociación de la Industria Farmacéutica Británica (ABPI). El reporte de la APBI/BIA especificó que “hay suficientes indicios en los datos disponibles públicamente, y en precedentes históricos que indican que una estrategia prudente es apropiada al evaluar el riesgo, la dosis inicial y el diseño de estudio con primeros estudios en humanos con un anticuerpo agonista muy potente como TGN1412”.

El reporte del ESG contiene varias recomendaciones entre las cuales se menciona el tener un mayor cuidado en el diseño de ensayos de nuevas moléculas, en especial si son de origen biotecnológico, así como el recomendar una mayor transparencia e intercambio de información en los resultados de ensayos clínicos de Fase I en especial a lo relacionado con Reacciones Adversas Serias Sospechadas Inesperadas. Lo que inmediatamente ocasionó reacciones negativas por parte de la industria farmacéutica, ya que el revelar muchos de estos datos tendría consecuencias negativas para ellos en los mercados de valores (8,9).

Un factor que no consideraron estos reportes fue que la industria farmacéutica, en el caso de medicamentos biotecnológicos, se encuentra fragmentada en varias partes. Las compañías grandes no llevan todo el peso de la investigación en forma interna. Muchos nuevos productos se originan en pequeñas compañías que son contactadas por las empresas grandes cuando ya se han pasado las etapas tempranas del proceso de desarrollo.

Si bien existen muchas ventajas para esto, existen un sinnúmero de desventajas. En el caso de TGN1412 significa que en su desarrollo estuvieron involucradas cuatro compañías: TeGenero, quien lo desarrolló; Boehringer, quien produjo las muestras utilizadas en el ensayo; Parexel, quien condujo la prueba; y una compañía cuyo nombre no se mencionó, que realizó las pruebas en monos. Esta fragmentación nos hace pensar sobre quien radica la responsabilidad. ¿Estaban enterados los científicos de Parexel sobre los riesgos involucrados en el estudio de un fármaco de este tipo? ¿Si lo estuvieron, por qué no dijeron nada a los voluntarios?

En el caso de que Parexel conociera los riesgos, lo que hicieron fue una clara violación al consentimiento informado, ya que los voluntarios no tenían la mas mediana idea de los riesgos involucrados en el ensayo clínico.

Al no haber un responsable directo, se hace difícil otorgar compensación a los voluntarios afectados. TeGenero se ha declarado insolvente. Mientras que una empresa farmacéutica grande puede tener los recursos para pagar cualesquiera de los daños involucrados, una empresa pequeña puede carecer de los medios para cubrir la compensación requerida para personas afectadas de esta manera por un ensayo clínico malogrado.

En estos momentos, seis hombres previamente sanos, están enfrentando una vida completa de enfermedades inmunes y la posibilidad inminente de una muerte temprana. A pesar de lo que expertos en la materia han dicho, los responsables del ensayo clínico insisten en haber hecho todo adecuadamente y que el lamentable resultado fue completamente impredecible. Mientras que la agencia reguladora que debió intervenir continua respaldándoles, aún con la evidencia expuesta.

Por todo lo anterior es posible ver, que aún en países desarrollados, la regulación de ensayos clínicos es evidentemente inadecuada, y éste problema no es solo del Reino Unido. La FDA de los Estados Unidos, está envuelta en varios escándalos relacionados a pruebas clínicas y varias acusaciones de conflictos de interés en los cuales están involucrados los científicos encargados de realizar las evaluaciones de los mismos. Más y más ensayos se están realizando en países del tercer mundo, donde las regulaciones son mucho menos estrictas; por ejemplo, Parexel está expandiendo operaciones en países de Latinoamérica.

La OMS, por esta razón ha establecido un registro internacional para ensayos clínicos, de manera en que la información de los mismos esté disponible en cualquier parte del mundo. También es necesario armonizar los estándares internacionales para ensayos clínicos.

En la actualidad las diferentes agencias reguladoras se conforman con verificar que los pasos de los protocolos clínicos se hayan seguido como estén definidos, sin embargo es evidente que esto es insuficiente. Ya que un protocolo mal diseñado puede seguirse al pie de la letra y dar resultados adversos. Es necesario que las agencias reguladoras verifiquen de una manera mas profunda los protocolos de investigación clínica y puedan de esta manera detectar errores u omisiones deliberadas en el mismo, para impedir sucesos tan escalofriantes como el ocurrido con TGN1412.

Para hacer esto, no solo se requiere una reforma en las funciones de las agencias reguladoras, sino que se requiere un cambio fundamental de las legislaciones en los diversos países de manera en que se asegure que los nuevos principios activos, sean debidamente probados, y se garantice al público su seguridad y eficacia.

Referencias.

1. Acevez P, Ortiz RM. Los Primeros Farmacéuticos de México: Un Análisis de su labor científica. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas (2003), 34(3): 24-31.

2. Morales A, Acevez P. El departamento de observación del hospital general de San Andrés (1800-1803). Polémicas en torno a la Posición Política, La Materia Médica y el Brownismo. LULL (1999), 22: 431-452.

3. PAREXEL (2006-03-13). "Media Advisory: PAREXEL International Statement Regarding TeGenero AG Phase I Trial at Northwick Park Hospital, UK". Press release.

4. Andy Coghlan. "Mystery over drug trial debacle deepens", New Scientist, 2006-08-14.
5. TeGenero (2003-11-17). "Boehringer Ingelheim and TeGenero sign agreement to develop and manufacture CD28-SuperMAB". Press release.

6. Luhder F, Huang Y, Dennehy KM, Guntermann C, Muller I, Winkler E, Kerkau T, Ikemizu S, Davis SJ, Hanke T, Hunig T (2003). "Topological requirements and signaling properties of T cell-activating, anti-CD28 antibody superagonists". J Exp Med 197 (8): 955–66.

7. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, et al, Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412, New England Journal of Medicine 7 September 2006, vol.355, p.1018–1028.

8. Shaoni Bhattacharya and Andy Coghlan. "Catastrophic immune response may have caused drug trial horror", New Scientist, 2006-03-17.

9. Helen Pearson. "Tragic drug trial spotlights potent molecule", Nature, 2006-03-17